肿瘤分子靶向治疗药物标志物的筛选及临床应用

作者:发布时间:2010/4/26 9:05:24

肿瘤靶向治疗的病理诊断标志物

 

定义:分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导来控制基因表达的改变,抑制或杀死肿瘤细胞

 

优点:以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶点,选择性抑制或杀伤肿瘤细胞,而不损伤正常细胞

 

EGFR 及其配体: 抗癌治疗的靶点

         EGFR 及其配体的基因突变可导致许多器官和组织的发育障碍.

         HER2 突变可使乳腺,心和中枢神经系统发育出现缺陷.

         EGFR家族及其配体能诱导多种癌: 乳腺癌, 肝癌,  肺癌, .

         人类多种常见的癌均有 EGFR 家族成员的表达及其基因水平的改变.

          

大分子靶向治疗和小分子靶向治疗

         大分子靶向治疗:单克隆抗体在癌细胞外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传导过程,从而阻断癌细胞的生长与扩散。

         小分子靶向治疗:小分子化合物在膜内发生作用,通过抑制酪氨酸激酶磷酸化阻断信号传导,从而抑制癌细胞的生长和扩散。

          

用药对象的筛选

         标准检测筛选适合用药病人

         严格处理标本

         选择标准化专用试剂盒

         药物靶向标准试剂盒不同与一般检测试剂

         合格试剂

          

HER-2 靶向治疗的检测

        什么是Her2

        HER-2/neu蛋白属于受体酪氨酸激酶 (RTK) 

        存在三个结构域: 胞外配体结合区,疏水跨膜区和 具有RTK活性的胞内区域.

        结合了生长因子的活性蛋白以二聚体的形式存在

        受体结合生长因子后,酪氨酸残基磷酸化启动了下游蛋白的一系列信号传递和放大

        HER-2/neu通道的信号传递和放大最终引起了细胞的生长和增殖

         

PathVysion HER-2 FISH DNA 探针杂交结果

        在荧光显微镜下用相应的滤色片检测荧光信号

        HER-2基因探针为桔红色信号, CEP 17 为绿色荧光信号

        在视野中对两种荧光信号进行计数

        红色与绿色数目比率大于或等于2,则说明基因有异常扩增的现象发生

 

HER-2 的检测及其靶向治疗

 

免疫组化(IHC)染色检测 HER-2 阴性或“+”:不使用HER-2靶向药物。

免疫组化(IHC)染色检测 HER-2 +++”: 使用HER-2靶向药物。

免疫组化(IHC)染色检测 HER-2 ++”,而进一步行HER-2 FISH DNA 探针杂交显示HER-2基因有异常扩增:使用HER-2靶向药物。

免疫组化(IHC)染色检测 HER-2 ++”,而进一步行HER-2 FISH DNA 探针杂交显示HER-2基因无异常扩增:不使用HER-2靶向药物。

 

 

免疫组化(IHC)染色检测的c-Kit ( CD117)的表达, 是当今用于鉴定胃肠间质瘤(GIST)特征的重要指标

 

  • Glivec 特别用于治疗c-Kit 阳性表达 GIST病人 。免疫组化分析c-Kit 表达对于决定接受正确治疗的GIST病人是一项严格且必要的检测
  • 大多数的胃肠间质瘤(GISTs) c-kit表达是强的, 弥漫的(diffuse) 染色

 

  • 约有 5% GIST病例显示c-kit阴性表达(真实的阴性表达TN)

 

  • 染色技术上的差异性(例如, 使用自制的抗体和非标准化的技术)可能影响GIST 的诊断, 因为有c-kit 假阴性表达(false-negativity)或根据c-kit假阳性表达(false-positivity)可能导致假的诊断(false GIST)“

 

  • 免疫组化(immunohistochemistry)是多步骤操作的检测方法因此需要完善的标准化

 

注意下列问题:

 

  • c-Kit 不是特定的 GIST诊断!
    (c-Kit
    阳性 = GIST )

 

  • GIST不是都有c-Kit 阳性表达 (  5-10 % 真阴性表达) !

 

  • 其它标记相互关联(GIST panel) 所以肿瘤 形态 是必要的因素 !

 

  • c-Kit 基因突变检测具有更重要的意义!

 

思考题:

1.   分子靶向治疗的定义和优点?

2.   HER-2 基因的检测方法及其对应的靶向药物应用原则?